范 贞
本文原创，发表《中国医院》2016年第10期。未经许可禁止转载 13910140617
药品不良反应通常是药物诊断和治疗难以完全避免的并发症，按照用药指南严格、合理地使用药物，预防药品不良反应以减少对患者身体损害。除了医师、药师应当严格适用用药指南，一个合理的临床用药指南体系也是保障合理用药、提高医疗质量的重要环节。如果临床用药指南规定相互冲突，按照指南用药的医疗行为实践中极易导致医疗纠纷事件发生，如碘造影剂的不良反应过敏性休克是否应预防用药就是典型案例。对这类常用药物严重不良反应进行临床再评价，是规范临床用药的重要手段。
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碘普罗胺注射液导致患者过敏性休克案例
患者男性，70岁，因为肺部感染，于11月在北京A医院进行增强CT检查。次年7月因为慢性阻塞性肺病、怀疑肺肿物在该医院进行CT平扫检查，8月下旬在北京B医院门诊复查，医师建议进行增强CT检查，因为增强CT检查造影剂碘普罗胺注射液导致患者过敏性休克，此后一直处于植物人状态。
1.1患方争议
患者在B医院增强CT检查时，已经70周岁，有慢性阻塞性肺病，按照《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）》（2010年版）属于对比剂风险的高危因素。对于高危患者应该预先使用抗过敏药，如氯苯那敏、糖皮质激素等口服或静脉注射。但是B医院静脉注射碘造影剂前没有预防使用抗过敏药，违反《中国国家处方集》相关规定。而作为对照，上年11月在北京A医院在增强CT静脉注射碘造影剂前预防使用地塞米松磷酸钠注射液10mg，造影后没有出现过敏性休克。
需要说明：《中国国家处方集》“20.3对比剂风险的高危因素”包括：有对比剂过敏使者、过敏体质者、有原发疾病、特殊人群（65岁以上老年人等）、长期用药等5类。“20.4.2对高危患者采取预防措施”包括：预防用药（使用低量非离子型对比剂、预先使用抗过敏药、预先给予糖皮质激素等8类）、减少对比剂用量、注意注射方式3方面。
1.2医方争议
中华医学会放射学分会、中国医师协会放射医师分会2008年制定《对比剂使用指南（第1版）》之《碘对比剂使用指南》“五、碘对比剂非肾毒性反应…㈡碘对比剂全身不良反应…3针对碘对比剂不良反应处理措施：⑴预防：①建议使用非离子型碘对比剂和不推荐预防性用药…”。而且中华医学会2009年《临床诊疗指南（放射学检查技术分册）》也明确不推荐预防性用药。
2013年中华医学会放射学分会对比剂安全使用工作组发表的《碘对比剂使用指南（第2版）》也无预防性用药的规定。但是《碘对比剂使用指南（第2版）》在“五、使用碘对比剂的不良反应”之“㈢碘对比剂全身不良反应…4不良反应处理措施”部分删除了“不推荐预防性用药”的内容。
1.3本案争议焦点
关于在增强CT静脉注射碘造影剂前未预防使用抗过敏药或者糖皮质激素是否符合诊疗规范是本案例争议焦点：如果不需要预防用药，患者出现过敏性休克属于药品不良反应，医院没有违反诊疗常规；如果需要预防用药，未预防用药患者出现过敏性休克，医院违反诊疗常规存在医疗过错。 该争议的核心是我国临床用药指南冲突，即如何解决《中国国家处方集》、《碘对比剂使用指南》、《临床诊疗指南（放射学检查技术分册）》规定不一致。
2临床工作用药指南来源
本案例涉及我国临床用药指南，包括《中华人民共和国药典临床用药须知》、《中国国家处方集》、中华医学会编著的《临床诊疗指南》、《对比剂使用指南》以及药品说明书等。
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2.1中华人民共和国药典临床用药须知（2010年版）
根据《药品管理法》第三十二条“药品必须符合国家药品标准…国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。国务院药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。”
《临床用药须知》是《中华人民共和国药典》配套丛书之一，是由国家药典委员会医学专业委员会组织全国范围内各学科医药学权威专家，根据临床用药经验并结合国内外公认的资料编写而成。《临床用药须知》是由国家食品药品监督管理总局组织完成的药品临床应用的法定国家标准。
2.2 中国国家处方集
在2015年4月24日修订的《药品管理法》并未提及《中国国家处方集》。根据卫医政发
[2010]10号“卫生部关于印发《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）（2010年版）》的通知”：为深入贯彻落实党中央、国务院关于深化医药卫生体制改革的总体部署和要求，落实国家基本药物制度等国家药物政策，进一步加强药物临床应用管理，规范医务人员用药行为，推进临床合理用药，我部组织制定了《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）（2010年版）》，现印发各地贯彻执行。
可见《中国国家处方集》落实国家基本药物制度等国家药物政策，规范临床用药行为，由原卫生部组织制定。虽然《药品管理法》并未提及《中国国家处方集》，但《中国国家处方集》临床用药指南似应作为国家标准（技术规范）。
2.3临床诊疗指南
《临床诊疗指南》有关于诊断性用药和治疗用药的内容，在临床工作中具有指导作用。根据原卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部“关于应用《临床诊疗指南》的通知”卫医发〔2006〕139号：为推动我国医疗工作科学化、规范化建设，规范医疗卫生机构和医务人员执业行为，不断提高医疗质量，保障医疗安全，保护人民群众健康和生命安全，卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部共同委托中华医学会组织其专业委员会、中华口腔医学会和中华护理学会专家编写了《临床诊疗指南》。医疗卫生机构及其医务人员要在执业过程中参照执行。
《临床诊疗指南》侧重于医务人员的执业行为，包括临床应用。虽然没有法律明确《临床诊疗指南》的技术层级，但指南从层级分析属于国家级技术规范。
2.4对比剂使用指南（第1版）之碘对比剂使用指南
中华医学会放射学分会、中国医师协会放射医师分会2008年制定《对比剂使用指南（第1版）》之《碘对比剂使用指南》，由行业学会、协会制定的行业标准性质的技术指南，该指南层级虽然不如《药典临床用药须知》等国家标准，但在专业领域技术更强。
3明确临床医师、药师临床用药指南的来源体系
我国《处方管理办法》第十四条规定“医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方”，但是，如何获取不断更新的用药规范并未明确。
解决该问题可以借鉴英国医学会的做法，在其“处方开具与管理规范”[5]的“知识更新与处方安全”一节中，明确应当学习“药品和医疗用品管理机构”、卫生部预警信息中心、国家处方中心等机构提供药品预警信息，应当熟悉《英国国家处方集》，此外还需要熟悉地方药品管理机构的相关信息。这些信息帮助医师用药处方的安全，这种伦理性指南可以不断更新，便于医师、药师检索使用。
医疗纠纷诉讼中一般需要医疗责任鉴定，而判定责任的依据是临床诊疗所依据的各种指南。如果各种指南观点一致，则不存在争议；如果观点不一致，可能产生指南适用争议，特别是造成患者严重损害的事件。司法实践中，鉴定机构判断鉴定所依据的技术指南，一般是按照《司法鉴定程序通则》第二十二条的相关规定，即“司法鉴定人进行鉴定，应当依下列顺序遵守和采用该专业领域的技术标准和技术规范：(一)国家标准和技术规范；(二)司法鉴定主管部门、司法鉴定行业组织或者相关行业主管部门制定的行业标准和技术规范；(三)该专业领域多数专家认可的技术标准和技术规范。”因此，应该明确作为国家标准和技术规范的《中华人民共和国药典临床用药须知》《中国国家处方集》作为行业指南基础。
国家卫生计生委、专业学会、协会不断推出新的药物临床使用指南，临床医师、药师可能并不完全知悉。因此，明确必须遵守的国家用药指南（基础指南），如《中华人民共和国药典临床用药须知》《中国国家处方集》等。规范建立便于医师、药师按层级查询的临床用药指南的公示体系，卫生行业标准（如碘对比剂使用指南第2版等）统一发布，既便于医师、药师检索使用，也便于后续制定的指南在类似问题上不和高层级的指南产生冲突，也利于高层级指南发现存在问题以及时修正。
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4加强指南冲突药物临床再评价
为了确保广大人民群众饮食用药安全，从源头上保障药品安全、有效，2015年7月22日国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）。截至2016年1月20日，1622个注册申请中共有1356个撤回或不予注册，包括数据不真实、原始数据记录丢失、分析测试过程不完整、数据不可溯源以及修改数据等。撤回或不予注册申请占比83%。此前获得注册的药品，严格评价大致80%以上存在上述问题。因此，对于临床用药指南冲突的药物开展临床再评价，尤为必要。
5未经临床再评价的药物应用指南与高层级（基础）指南冲突
5.1药物临床评价是发布低层级药物指南冲突内容的前提
随着医药科技的发展，某些药物可能发现新适应症或使用方法。但将新适应症或用法写入用药指南，必须提供药物临床评价证据，高层级（基础）临床用药指南据此修正。
5.2药物指南冲突内容的解决
本案中，《中华人民共和国药典临床用药须知》未涉及碘造影剂预防用药，《中国国家处方集》明确规定碘造影剂的高危因素以及预防措施。而作为卫生行业技术指南的《对比剂使用指南》明确不需要预防用药。比较过敏性休克对患者损害的严重性和预防用药增加的医生工作量而言，显然特殊患者应该预防用药。
药物应用临床指南由不同学会、协会完成，如中华医学会《临床诊疗指南》系列，中国医院协会《中国国家处方集》，中华医学会放射学分会、中国医师协会放射医师分会《对比剂使用指南（第1版）》等。建议参照《司法鉴定程序通则》的做法，保持技术指南内容的一致性，为临床医师、药师提供有效的技术指南具有现实意义。
综上所述，采取合理预防措施降低能够导致患者严重损害的可预防的药品不良反应发生率，从药品管理角度妥善处理临床广泛使用的碘造影剂导致“过敏性休克”预防用药相关使用指南内容的冲突，建立药品使用指南层级，加强指南冲突药物临床评价，保持临床用药指南内容的一致性，对于提高医疗质量、保障患者安全、减少医疗纠纷[6]具有现实意义。
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