急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018

卒中是导致人类致残和致死的主要疾病之一，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占全部卒中的80%。AIS治疗的关键在于尽早开通阻塞血管，挽救缺血半暗带。目前被证实有效的AIS早期血管再通的治疗方法主要是静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓[1-3]。静脉溶栓随机对照研究的汇总分析进一步证实发病4.5h内静脉rt-PA溶栓有明确获益，而且溶栓时间越早，获益越大[4]。由于静脉溶栓具有严格的时间窗限制，能够通过其获益的患者不到3%，同时其治疗效果依然有巨大的优化空间：与对照组相比，静脉溶栓后3~6个月死亡率未明显降低，高达17.9%，且2/3的患者依然遗留有不同程度的残疾[4]，尤其对合并有大血管闭塞或病情较重的患者效果不佳，其再通率低（13%~18%）[5]。因此国内外学者一直在探索对大血管闭塞AIS患者的血管内治疗方法。2013年初发表的3项多中心、前瞻性、随机对照试验（random control trial，RCT）均未能显示血管内治疗相比静脉溶栓的优越性[6-8]。随着技术材料以及筛选策略的更新，自2014年底开始，一系列相关研究相继公布了较为一致的研究结果：在经过筛选的前循环大血管急性缺血性卒中患者中，以机械取栓为主的血管内治疗可带来明确获益[9-13]。基于以可回收支架为主的6项机械取栓RCT研究的结果，2015年国内外相关指南对特定的人群取栓治疗给予最高级别的推荐[9-14]。2015年至今，机械取栓研究在多方面取得了进展，应用弥散加权成像（diffusion weighted image，DWI）或计算机断层扫描灌注成像（computedtomography perfusion，CTP）联合临床不匹配治疗醒后卒中和晚就诊卒中患者用Trevo装置行神经介入治疗（DWIor CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and LatePresenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究和影像评估筛选缺血性卒中患者血管内治疗研究3（EndovascularTherapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）的发表将机械取栓时间窗由原来6h扩展到24h[15-16]。结合多项最新研究结果，美国心脏学会/美国卒中学会（AmericanHeart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）在《2018急性缺血性卒中早期治疗指南》中对动脉取栓的推荐进行了大幅度修改，欧洲卒中组织（European Stroke Organization，ESO）也更新了其指南推荐[17]。中国动脉取栓的数量每年都在大幅增长，基于这些最新研究证据，结合中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组发表的《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》，中国卒中学会组织国内本领域专家通过查阅文献、反复征求建议并讨论，制定了关于血管内治疗的2018版指南，旨在总结目前有关AIS血管内治疗的最新研究进展，提出适合我国急性缺血性卒中血管内治疗临床可参考的标准及管理方法。建议临床医师在参照本指南内容的基础上，结合实际情况对AIS患者采取有针对性的个体化治疗。

急性缺血性卒中血管内治疗的循证医学证据

1.1动脉溶栓治疗

AIS动脉溶栓的证据主要来自2项RCT研究：动脉内应用重组尿激酶原治疗急性脑血栓栓塞试验II（Prolyse inAcute Cerebral Thromboembolism II，PROACT-II）和大脑中动脉栓塞局部纤溶试验（Middle Cerebral Artery Embolism Local FibrinolyticIntervention Trial，MELT）。PROACT-II试验是一项多中心前瞻性RCT研究，共纳入180例发病6h内的大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）（M1或M2）闭塞患者，比较重组尿激酶原联合肝素动脉溶栓（试验组）与单纯肝素动脉溶栓（对照组）的安全性及有效性[18]。意向治疗（intention to treat，ITT）分析结果显示，试验组主要终点3个月良好神经功能预后[改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）≤2分]的比例高于对照组（40%vs25%，P=0.04）；试验组66%的患者MCA实现再通，而对照组仅为18%（P<0.001）；症状性颅内出血（symptomaticintracerebral hemorrhage，sICH）发生率，试验组为10%，对照组为2%（P=0.06）；两组死亡率相似。MELT试验比较了6 h内药物治疗与动脉使用尿激酶治疗的效果，治疗组主要终点3个月良好神经功能预后（mRS≤2分）比例较对照组高（49.1%vs 36.8%，P=0.35），总体治疗效果及sICH发生率与PROACT-II试验一致[19]。前期探索性试验应用小样本研究评估了静脉使用小剂量rt-PA联合动脉溶栓的疗效。卒中急诊管理试验（Emergency Management of Stroke，EMS）、卒中介入治疗（interventional management study I，IMSⅠ）和IMS II研究结果显示联合治疗组患者的神经功能预后显著优于对照组[20-22]。EMS试验旨在验证发病3h内静脉溶栓联合动脉局部rt-PA溶栓的可行性、有效性及安全性，结果显示尽管静脉联合动脉溶栓不能改善临床预后，但其具有可行性且更容易达到再通。IMS I试验探讨了静脉联合动脉溶栓的可行性和安全性，结果显示联合溶栓组3个月死亡率较对照组低，但无统计学意义； sICH与单纯静脉溶栓相似[20]。IMS II试验比较了低剂量静脉rt-PA（0.6 mg/kg）溶栓和动脉rt-PA（22 mg）溶栓的有效性和安全性，并与美国国立神经疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders andStroke，NINDS）研究中的rt-PA组比较，结果显示3个月时mRS 0~2分的患者比例在IMSII研究中更高（46% vs 39%），然而有较高的sICH，但死亡率较低[21]。IMS II研究中的完全再通率[心肌梗死溶栓分级（thrombolysis in myocardialinfarction，TIMI）3 级]仅为4%，部分再通（TIMI 2或3级）为60%。上述研究均为前循环AIS的试验研究，目前尚缺乏针对后循环及急性基底动脉闭塞（basilar arteryocclusion，BAO）的前瞻性RCT研究。Perttu J. Lindsberg等[23]报道了使用静脉或动脉溶栓治疗420例基底动脉闭塞患者的效果，显示动脉溶栓再通率更高（65%vs53%，P=0.05），但死亡率和致残率与静脉溶栓无差异。基底动脉国际合作研究（Basilar Artery International Cooperation Study，BASICS）是一项前瞻性登记研究，分析了619例急性起病的BAO患者的临床治疗效果，其中592例患者资料最终纳入分析，使用抗栓治疗（183例）、静脉溶栓（121例）或动脉溶栓（288例），未显示出各种治疗方案的效果有显著差异[24]。

注：VA：椎动脉；BA：基底动脉；ICA：颈动脉；MCA：大脑中动脉；PCA：大脑后动脉

在近期的血管内治疗试验中，经动脉溶栓治疗起的作用有限，常作为挽救性治疗，而不是主要治疗。荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验（Multicenter Randomized ClinicalTrials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）干预组中有24例患者（12.3%）使用机械取栓联合动脉溶栓治疗，仅有1例患者（0.4%）单纯使用动脉溶栓[25]。MR CLEAN试验动脉溶栓方案为静脉溶栓后动脉溶栓用量rt-PA不超过30mg或尿激酶不超过40万单位，单纯动脉溶栓尿激酶最大剂量为120万单位[26]。来自法国的急性缺血性卒中动脉取栓试验及费效评估（Trial and Cost EffectivenessEvaluation of Intra-arterial Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke，THRACE）中干预组将动脉内注射rt-PA（最大量为0.3 mg/kg）作为机械取栓后仍有远端血管持续闭塞患者的补充治疗之一，但必须是在尝试机械取栓效果不佳时。最终141例患者中有15例（11%）在机械取栓后动脉内使用rt-PA，平均用量8.8 mg，与单纯机械取栓相比，对临床预后没有影响[27]。

1.2机械取栓治疗

机械取栓因为具有以下诸多理论上的优点，因而受到广泛关注：快速再通，更低的出血转化率及卒中介入治疗时间窗可延长[28]。美国食品及药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了Merci™ Retrieval（2004年）和Penumbra Aspiration Systems™（2008年）作为第一代机械取栓装置。

2013年，3项评估血管内机械取栓治疗AIS的试验—IMS III、血栓切除术治疗卒中栓子的机械取栓血管再通试验（Mechanical Retrieval and Recanalizationof Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）和动脉溶栓对比全身溶栓治疗急性缺血性卒中试验（Intra-arterial VersusSystemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）均报道了阴性结果，由于这3项研究结果均发表在NEJM上，受到广泛关注[6-8]。这3项试验结果未能显示出血管内治疗的优越性，分析可能存在以下原因：从发病到治疗的时间较长，采用的影像学方法未能筛选出可能从血管内治疗获益的人群，再通率较预期低以及应用了老一代取栓装置等。

Penumbra取栓装置治疗急性卒中（Assess the Penumbra Systemin the Treatment of Acute Stroke, THERAPY）试验中，相比于接受单独静脉溶栓治疗，AIS患者利用Penumbra™血栓抽吸系统进行治疗趋向于有更好的预后。该试验计划招募692例患者，但由于其他试验已获得血管内治疗有利的数据，该试验在仅入组108例患者后提前终止，因此结果不具统计学意义[29]。

美国FDA于2012年又批准了Solitaire™和Trevo™支架取栓装置。支架取栓装置的发明是卒中血管内治疗的一个巨大进步，取栓支架具有导航性和快速血管再通的优势，并且远期并发症的风险更低。支架取栓装置使用临时支架捕获血栓，通过与外周血管壁的挤压移动血栓来恢复血流。撤出支架时，血栓被捕获到支架间隙内与支架一同被移除。Solitaire™（Covidien）和Trevo™（Stryker）支架取栓装置是最早被FDA批准用于治疗大血管闭塞性卒中的两种支架取栓装置。

早期开展的RCT研究比较了支架取栓装置和Merci™设备的差异性。Solitaire与Merci装置治疗急性缺血性卒中试验（Solitaire flow restorationdevice versus the Merci Retriever in patients with acute ischemic stroke，SWIFT）比较了Solitaire™和Merci™装置，在入组113例患者后因有效性存在显著差异而提前终止。在主要终点中，再通定义为TIMI2或3级，Solitaire组血管再通率更高，优势比（odds ratio，OR）为4.9[95%可信区间（confidence interval，CI） 2.1~11.1]。同样，Solitaire组3个月后mRS≤2分的患者比例更多，OR值为2.8（95% CI 1.2~6.2）[30]。Trevo与Merci装置治疗大血管闭塞所致急性缺血性卒中试验（Trevo versus Merciretrievers for thrombectomy revascularization of large vessel occlusions inacute ischemic stroke，TREVO-2）在178例大血管闭塞患者中比较了Trevo™ Retriever 和Merci™的取栓效果。该研究使用脑梗死溶栓分级（thrombolysis in cerebralinfarction，TICI）评价血流再灌注情况，Trevo组中TICI≥2级的患者比例更多，OR值为4.2 （95% CI 1.9~9.7）。同样，Trevo组3个月mRS≤2分的患者比例更多（40.0% vs21.8%），但有更高的死亡率倾向[31]。

在证实了新一代支架取栓装置的有效性和安全性后，多项以新一代支架取栓装置为主要设备的RCT证实了对大血管闭塞患者进行取栓治疗相比单纯静脉溶栓或药物治疗的优势。

MRCLEAN试验是第一个显示出血管内治疗相比标准内科治疗有显著获益的研究[9]。该研究纳入了500例发病6h内经计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）证实的前循环大血管闭塞且美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes ofHealth stroke scale，NIHSS）评分≥2分的患者，随机分为标准内科治疗或血管内治疗组，血管内治疗患者97%使用支架取栓装置（但无一放置支架），主要终点为90d mRS，结果显示24h血管再通率在血管内治疗组较高（80% vs 32%，OR 6.9，95%CI 4.3~10.9），1周时脑梗死体积中位数较小（49 ml vs 80 ml），并且3个月的良好预后（mRS 0~2分）比例更高（33% vs 19%）。这项研究的阳性结果非常显著，血管内治疗显著提高了血管再通率、血流再灌注程度以及良好神经功能预后的比例。MR CLEAN试验2年的随访结果显示，介入取栓治疗后患者的长期神经功能获益性和90 d随访结果一致，取栓治疗仍然存在显著的获益[32]。

另外一项血管内治疗前瞻性RCT同时强调了从计算机断层扫描（computedtomography，CT）到血管再通的时间最短化，这项来自加拿大的血管内治疗小梗死灶和前循环近端闭塞并强调CT至再通时间最短化（Endovascular treatment for Small Core and Anteriorcirculation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalizationtimes，ESCAPE）试验同样证实了血管内治疗的显著效果[10]。该研究纳入了316例大动脉闭塞的AIS患者后因中期分析显示血管内治疗具有显著获益而提前结束。入组患者随机接受标准内科治疗或标准内科治疗联合血管内治疗，主要终点为90d mRS，结果显示血管内治疗组显著获益，OR值为2.6（95% CI 1.7~3.8，P<0.001）。此外，血管内治疗组90d良好功能预后（mRS 0~2分）比例显著增加（53.0%vs 29.3%，P<0.001），死亡率显著降低（10.4%vs 19.0%，P=0.04）。所有亚组分析发现有相似的获益，包括老年及发病6h后的患者。

Solitaire支架取栓治疗急性缺血性卒中（Solitaire™ With the Intention For Thrombectomy asPRIMary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME)试验在美国和欧洲的39家医院进行，比较静脉rt-PA 溶栓与联合血管内治疗（均使用Solitaire™ FR支架）的有效性，结果显示支架取栓组90d mRS评分变化OR值差异显著（P <0.001），取栓组90d mRS0~2分的患者比例更高（60.2% vs35.5%，P<0.001），需治疗人数（numberneeded to treat，NNT）为4，取栓治疗有降低死亡率的趋势。所有亚组患者均有相似的获益[33]。

来自澳大利亚的前瞻性RCT——急性神经功能缺损患者扩展时间窗溶栓后联合动脉治疗（Extending the Time forThrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）研究，旨在证明相比单纯静脉溶栓，对发病4.5h内、有血管闭塞和可挽救脑组织的前循环AIS患者rt-PA静脉溶栓后尽早行Solitaire™ FR机械取栓是否能够提高缺血组织的早期再灌注率和改善患者神经功能预后。结果显示，相比单纯静脉溶栓，机械取栓组取栓后24h缺血组织早期再灌注率显著提高（100% vs 37%，P<0.001），3d早期神经功能改善比例更高（80% vs 37%，P=0.002），90d mRS 0~2分的患者比例更高（71% vs 40%，P<0.01，NNT=3），死亡率有降低的趋势[11]。

8h内前循环卒中Solitaire取栓与最佳药物治疗比较研究（Endovascular Revascularization With Solitaire Device VersusBest Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）为西班牙的一项前瞻性RCT，共入组206例患者，主要终点为90d mRS[34]。结果显示，相比药物治疗组，血管内治疗组90d mRS 0~2分的患者比例更高（43.7% vs 28.2%，校正后OR 2.1，95%CI 1.1~4）；1年随访结果提示取栓治疗相比对照组对患者神经功能预后的改善仍然存在显著差异[35]。

多项血管内治疗卒中试验高效再灌注评价 (Highly Effective Reperfusion evaluated in MultipleEndovascular Stroke Trials，HERMES)研究是针对以上5项阳性RCT（MR CLEAN、ESCAPE、REVASCAT、SWIFT PRIME和 EXTEND-IA）的荟萃分析，各亚组分析结果进一步证实了机械取栓的临床价值[36]。

评价桥接治疗效果的RCT，如THRACE试验的目的是比较单纯静脉治疗和桥接治疗的临床预后，研究从法国26个中心入选414例大动脉闭塞所致中至重度卒中的患者，在rt-PA再灌注治疗期间随机分配。结果表明，静脉溶栓+支架机械取栓组患者3个月良好预后（mRS 0~2分）的比例显著高于单独静脉溶栓组，但两组24h和3个月sICH发生率无显著性差异[37]。

以上研究的结果为机械取栓提供了高质量的证据，在2015年改写了各国卒中急性期管理指南，推荐取栓的时间窗为6h，近期取栓试验的关注点在拓展时间窗患者的取栓效果上。

DAWN试验是一项多中心、前瞻性、随机化、开放标签研究，其终点使用盲法评估[15]。该研究在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚的26家中心开展，由于在进行预设的中期分析时，取栓组较对照组显示出显著优势而提前终止，最终共有206例患者入组。该研究较既往几大RCT的区别，除使用Trevo而非Solitaire外，入组标准有两大不同：①患者从最后看起来正常至随机化时间为6~24h；②筛选方案为临床神经功能缺损症状严重程度与梗死面积不匹配——“临床-影像不匹配”（NIHSS评分和MRI-DWI/CTP-rCBF的梗死体积不匹配），定义为：A组：≥80岁，NIHSS≥10分，梗死体积＜21ml；B组：＜80岁，NIHSS≥10分，梗死体积＜31ml；C组：＜80岁，NIHSS≥20分，梗死体积＜51ml。最终试验结果显示：有效性结局[90d效用加权mRS和神经功能独立（mRS≤2分）概率]取栓组都显著优于对照组；安全性结局（24h的sICH和90d任何原因所致的死亡）在两组间没有显著差异。

DEFUSE 3研究是DEFUSE系列研究中关于血管内治疗的试验，为一项多中心、随机、开放标签、盲法评价结局的临床研究，旨在明确距最后看起来正常时间6~16h的大血管（颈动脉/大脑中动脉M1）闭塞患者是否可以从取栓治疗中获益[16]。患者选择术前mRS≤2分，年龄18~90岁，脑梗死核心体积扩展至70ml。发病到开始血管内治疗时间为6~16h，要求缺血区/梗死区体积比≥1.8，缺血区与梗死区体积错配面积＞15ml。治疗方面可以应用FDA批准的任何取栓装置。结果显示：90d mRS分值的中位数，机械取栓联合药物治疗组显著优于单纯药物治疗组；90d良好预后（mRS 0 ~2分）的患者比例，取栓组显著优于药物组；90 d死亡率，取栓组和药物组无统计学差异；24h 90%以上再灌注比例，取栓组显著优于药物组；24h血管完全开通率，取栓组显著优于药物组；两组sICH差异无统计学意义，总体死亡率取栓组稍低。DEFUSE 3的结果表明对于发病6~16 h、半暗带阳性的患者，联合取栓相比单纯药物治疗有更好的90d神经功能预后和更好的血管再通率，但24h梗死体积无显著差异。

发病超过6h卒中取栓治疗的随机研究汇总分析(Analysis of Pooled Data from RandomizedStUdies of ThROmbectomy MoRe than 6 hours After Last Known Well，AURORA) ，选取了3项取栓支架治疗的III期临床试验DAWN、 DEFUSE3和缺血性卒中患者适合血管内治疗的灌注影像选择研究（PerfusiOn Imaging Selection of IschemicSTroke PatIents for EndoVascular ThErapy，POSITIVE）的全部数据，以及含有超时间窗患者的ESCAPE和REVASCAT试验中发病超过6h的患者数据。初步分析显示对于发病超过6h的急性卒中患者，支架取栓血管内治疗仍然非常有效。

综上所述，应用血管内治疗AIS有明确的证据支持。采用新一代取栓装置的随机试验中不同机械取栓装置的血管成功开通率均较高。精准的患者筛选方案及高效的血管内治疗技术是急性大血管闭塞患者行血管内治疗获益的关键。

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