范 贞
本文范贞律师原创，自己代理医疗纠纷案例的研究心得。发表于《中国临床药理学与治疗学》2014年12期。本文曾经被多家自媒体转载阅读近10万次，在此严厉警告：未经范贞律师许可禁止转载。13910140617。
医疗纠纷多数因医疗技术、医疗服务效果不佳引起，2013年的数起伤医事件表明，医师增加临床工作的医疗风险意识具有现实意义。随着我国逐渐步入老龄化社会和心血管疾病的发病率上升，越来越多的病人在接受非心血管外科手术前或同时在使用抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷等。药物导致的凝血功能障碍是手术安全的主要威胁，也是患者家属认为手术失败的最直观、最重要证据。本文以阿司匹林引起手术（非心脏、血管手术，下同）后出血引发的医疗纠纷为例，针对我国外科常用的《中华人民共和国药典-临床用药须知》（化学药和生物制品卷，2010年版，简称：临床用药须知）、《中国国家处方集》等抗血小板药物临床应用指南的不足和《中国国家处方集》相关方面的错误，提出临床合理用药的建议。
1 案例事实
患者（女，70岁，体重49公斤。）因“多发腔隙性脑梗死”于1月19日至2月1日在神经内科住院，口服拜阿司匹林肠溶片。期间检查CT发现左侧输尿管盆段强化灶，考虑肿瘤可能性大，泌尿外科会诊建议手术。2月1日出院等候泌尿外科床位，出院医嘱“拜阿司匹林，100毫克，口服每天一次”。
2月9日再次入院准备手术，停拜阿司匹林口服。医院告知患者因服用阿司匹林手术中、术后出血风险明显加大。经过7天准备，于2月17日行“腹腔镜左肾输尿管全长切除术+膀胱袖状切除术”，18:00手术结束，术中出血600毫升，术中补红细胞520毫升和血浆400毫升。至20:00引流400毫升血性液；给与凝血因子、凝血酶、多种止血药。至22:00引流190毫升血性液，切口渗血敷料更换一次。22时测CVP 4cm水柱，经过补充2u红细胞和400毫升血浆、输液后，CVP10cm水柱。23:00床旁超声左肾窝未见明显积液。2-18 6:30出现休克，血压下降52/35mmHg，输红细胞和血浆。2月18日下午16:45进行“左侧后腹腔+盆腔左侧探查术（血块清除+创面止血）”，术中发现左髂窝、肾窝有约600毫升陈旧性血块，手术部位多处渗血，手术中出血约1000毫升，包括血块总计1600毫升。手术后转入ICU，先后三次脱机未成功，出现肺部感染、呼吸衰竭、肾衰、心衰等抢救无效死亡。
2 阿司匹林等抗血小板药物的药理机制
针对该案例需要从阿司匹林的药理机制方面分析。低浓度阿司匹林能使血小板前列腺素合成酶-环氧化酶（COX）活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧化酶，减少血小板中血栓素A2（TXA２）的生成，而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。由于血小板没有细胞核不能重新合成蛋白，血小板环氧化酶（COX）的丝氨酸乙酰化失活就不能重新生成。因此阿司匹林对血液中血小板抑制作用是永久直到变性的血小板被吞噬，新的血小板生成。
此外，抗血小板药物中磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂硫酸氯吡格雷、盐酸噻氯匹定, 不可逆地改变血小板ADP受体功能，其结果使暴露于该药的血小板在其寿命内不再产生聚集反应。该类药物术前停药时间与阿司匹林机制一样。
血小板进入血液后，平均寿命7-14天，即经过7-14天，全身的血小板会更新一遍。考虑该结果是用统计方法获得，而且基因多态性的影响个体间差异很大，具体某个患者血小板生存周期是7天、10天还是14天无法确定。由于阿司匹林、硫酸氯吡格雷、盐酸噻氯匹定是改变血小板的功能，数量并不减少，因此无法从血小板数量判断凝血机制。
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3 《临床输血技术规范》关于输注血小板的规定
我国《临床输血技术规范》（2000年10月1日实施）在附件三“手术及创伤输血指南”部分，规范输注血小板的适应症。即患者伴有出血倾向或表现：1.血小板计数＞100×109/L，可以不输。2.血小板计数＜50×109/L，应考虑输。3.血小板计数在50~100×109/L之间，应根据是否有自发性出血或伤口渗血决定。4.如术中出现不可控渗血，确定血小板功能低下，输血小板不受上述限制。血小板功能低下在注解部分进一步解释说明，如继发于术前阿斯匹林治疗导致的血小板功能低下，对出血的影响比血小板计数更重要。
因此，根据《临床输血技术规范》，在外伤和手术出血中，既要考虑血小板数量减少，也要考虑血小板凝血功能改变。继发于术前阿斯匹林治疗导致血小板功能低下，对出血的影响比血小板计数更有意义。
4 关于阿司匹林术前停药时间
《临床用药须知》在阿司匹林的给药说明第3条明确：外科手术病人，应在术前7天停用本品，以免引起出血倾向。
《中国国家处方集》（儿童版）在阿司匹林的注意事项第2条明确：外科手术病人，应在术前5天停用本品，以免引起出血。
复旦大学附属中山医院围手术期处理多学科团队认为，一般情况下，对于择期手术病人，如术前服用阿司匹林或氯吡格雷，建议停药至少5天，最好10天。
可见《临床用药须知》、《国家处方集》（儿童版）、中山共识都认为应当手术前5-7天停药，但5-7天低于血小板在血液7-14天的生存时间，部分患者血液内可能一半的血小板没有凝血功能，出现手术中和/或手术后较大量出血的情形。一旦出现因阿司匹林引起的出血，应该首先考虑输血小板，因为血小板是最合适的对症治疗。
5 上述案例存在的医疗失误
上述案例中，患者“多发腔隙性脑梗死”使用阿司匹林抗凝，又合并“左侧输尿管癌”需要手术切除肿瘤。手术前阿司匹林停药7天，但是手术后大量出血，医院给与输红细胞、血浆、凝血因子、凝血酶等各种止血措施，但始终没有输注血小板。医院诊疗行为的缺陷是没有把握阿司匹林药理作用，没有根据《临床输血技术规范》关于继发于术前阿斯匹林治疗导致血小板功能低下，对出血的影响比血小板计数更重要的提示，面对阿司匹林作用导致血小板凝血功能障碍时，没有及时补充新鲜血小板改善凝血，导致患者最后死亡。
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6 完善《临床用药须知》、《中国国家处方集》（儿童版）阿司匹林注意事项的建议
诉讼中，医师指出根据血常规化验，血小板数量直到第一次手术后14小时降到100×109/L以下，才勉强符合输注血小板的要求。关于手术前服用阿司匹林影响凝血问题，医院已经按照诊疗规范术前停药7天，消除阿司匹林的药理作用，不应认为血小板功能低下。显然，根据《临床用药须知》医疗行为符合诊疗规范。因此，有必要思考《临床用药须知》等关于阿司匹林使用相关规范的合理性。
虽然术前服用阿司匹林的患者，都有心血管和/或脑血管的基础疾病，应该权衡手术出血与原发病加重的风险。但是，手术大量出血面临危及生命的情形时，止血应当首先考虑。
《临床用药须知》、《中国国家处方集》（儿童版）都认为应当手术前5-7天停药，但5-7天显然低于血小板在血液生存时间。血小板如果以极端14天生存时间计算，手术前停药7天，该患者血液内可能一半的血小板没有凝血功能，如果是手术前停药5天，比例可能会更高。
虽然医生无法预知具体患者血小板在血液里的生存时间，但是，《临床用药须知》、《中国国家处方集》等应该明确，外科手术病人术前7天停用阿司匹林，仍有可能术中、术后大出血，可输新鲜血小板以帮助止血。而作为合理用药规范指南、且外科医生常用的《临床用药须知》、《中国国家处方集》并未提及。
7 关于硫酸氯吡格雷《临床用药须知》缺陷与盐酸噻氯匹定《中国国家处方集》纠错
《临床用药须知》硫酸氯吡格雷在注意事项第1条所明确：术前5-7天应停用此药的规定不甚合理，但给药说明第3条，规定的给药过程发生严重出血者，必要时输血小板可以帮逆转本品的药理作用的规定很有针对性。
《临床用药须知》盐酸噻氯匹定在注意事项第2条明确：为避免外科及口腔科择期手术中出血量增多，术前10-14天应停用此药。若术中出现紧急情况，可输新鲜血小板以帮助止血。可见，盐酸噻氯匹定术前停药的时间符合血小板生存时间，术中大出血可输新鲜血小板以帮助止血规定很有针对性、合理性。
《中国国家处方集》（儿童版）和《中国国家处方集》（化学药品和生物制品卷，2010年版）噻氯匹定的注意事项发生同样的错误：择期手术（包括拔牙）前10-24日应停用本品，即将10-14日误写为10-24日，因为10-14日是血小板在血液生存时间，10-24日没有依据。因此，《中国国家处方集》（包括2010年版和儿童版）噻氯匹定的注意事项需要纠正，否则停药过长将导致血栓形成。虽然噻氯匹定在综合大医院逐渐被取代，但是基层医师欠缺质疑《中国国家处方集》的能力，可能对患者损害更大。
综上所述，关于抗血小板药物注意事项，《临床用药须知》和《中国国家处方集》中阿司匹林、硫酸氯吡格雷应修订为：为避免外科及口腔科择期手术中出血量增多，术前10-14天应停用此药。若术中出现紧急情况，可输新鲜血小板以帮助止血。并且《中国国家处方集》（儿童版）和《中国国家处方集》（2010年版）噻氯匹定的注意事项中择期手术（包括拔牙）前10-24日应停用本品修改为10-14日。规范抗血小板药物使用，预防药物不良反应引起的围手术期大出血和血栓形成，对预防类似医疗纠纷发生具有重要意义。
本文范贞律师原创，自己代理医疗纠纷案例的研究心得。发表于《中国临床药理学与治疗学》2014年12期。未经范贞律师许可禁止转载。本文曾经被多家自媒体阅读转载近10万次，在此严厉警告。13910140617。
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